메디칼타임즈=최선 기자세계보건기구(WHO)가 B형 간염(HBV)에 대한 전략을 수정했다.치료가 필요하다고 판단되는 의학적 기준을 대폭 완화해 치료의 문턱을 낮춘 것. 즉 치료자를 늘리지 않고선 간염의 종식은 불가능하다는 인식이다.B형 간염은 백신 및 국가예방접종사업으로 예방이 가능할 뿐만 아니라, 발생 후에도 항바이러스제 복용으로 합병증을 줄일 수 있지만 환자의 증가세에는 제동이 걸리지 않는 상황.각국 정부, 학계의 노력에도 불구하고 우리나라에서도 매년 환자가 증가하고 있으며, 2021년 기준 약 50만명이 만성 B형 간염 환자로 10년 전 대비 57.5% 증가했다.일본 교토에서 열린 2024 아시아태평양간질환연구회의(APASL)에서 공개된 WHO의 만성 B형 간염(HBV) 감염의 예방, 진단 및 치료에 관한 개정 지침을 정리했다.■WHO 인식 변화…'치료 환자 수'에 초점이번 지침은 2015년 만성 B형 간염 진단자의 치료 지침과 2017년 B·C형 간염 가이드라인의 HBV 관련 우선순위에 최신 근거를 반영한 것으로 검사 및 치료 접근성을 높이기 위해 치료 자격 확대에 초점을 맞추고 있다.치료가 필요한 유의미한 섬유증 및 HBV DNA 수치 기준을 대폭 완화한 만큼 현행 8~15%에 그치는 치료 가능 대상자가 최대 50% 이상으로 늘어날 수 있을 전망이다.WHO는 만성 B형 간염자 중 치료 대상자를 늘리기 위해 가족력 등 대폭 완화된 기준을 제공했다.HBV의 주요 감염 경로는 주산기감염(감염된 모체로부터의 감염), 오염된 혈액이나 체액에 의한 피부 및 점막을 통한 감염(수혈, 오염된 주사기에 찔리는 것, 혈액 투석, 침습적 검사나 시술 등), 성 접촉 등이 있지만 만성 B형 간염의 전 세계적인 부담의 대부분은 출생 직후 또는 모체 간 전염으로 발생한다.출생 이후 시기 적절한 B형 간염 접종 전략이 시행되며 모체 간 전염 감소에 상당한 진전이 있었지만 전 세계의 출생 후 예방접종 보장률은 절반에 그치고 특히 아프리카 지역은 20% 미만에 그치는 것으로 추산된다.WHO는 2024년 지침을 통해 HBV의 모체 간 전염을 예방하기 위해 치료 기준을 간소화하고 임산부의 항바이러스 예방 자격을 확대하는 등 총 11개의 항목을 제시했다.이어 임상 현장에서의 DNA 검사가 어려운 환경을 감안, 대안 성격의 검사를 제시하고 HBV 관련 질병 및 사망률의 주요 원인인 델타 병원체를 가진 동시 감염 검사 대상자 기준을 늘리는 등의 방안을 해결책으로 제시했다.■무엇이 바뀌었나…치료 적격자 50% 이상 확대 전망WHO는 각 항목마다 체계적인 검토 및 메타 분석 및 비용-효과성 분석을 수행해 권고 등급을 결정했다.2024년 지침의 주요 변화는 HBV 감염 산모에서 아이로의 전염을 예방하기 위해 임산부의 항바이러스 치료 등을 포함한 치료 적격성 확대, B형 간염 환자 중 치료가 필요한 대상자 기준 완화 등으로 요약된다.WHO는 만성 B형 간염자 중 치료 대상자를 늘리기 위해 네 가지 기준을 제공했다.먼저 HBV DNA 또는 ALT 수준에 관계없이 F2 이상 유의미한 섬유증(APRI 점수 0.5 초과 또는 순간탄성측정법 7KPa 초과)이 있는 모든 사람을 치료 대상으로 제시했다(권고 등급 강함, 근거 수준 중간. 섬유증 F4의 경우 APRI 1.0 초과 또는 순간탄성측정법 12.5 초과).이 권장 사항을 통해 B형 간염 항원검사(HBsAg) 양성인의 약 20~25%를 치료할 수 있다는 게 WHO의 판단.한편 치료가 필요한 HBV DNA 검사 수치도 대폭 하향 조정됐다.간세포 파괴 측정 지표인 혈중 ALT가 정상 상한치를 넘어서면서 HBV DNA 값이 2000 IU/mL 초과인 경우 모두 치료 대상이 됐다(권고 등급 강함, 증거 수준 높음). 이전의 치료 대상 기준값인 2만 IU/mL에서 1/10 수준으로 기준을 완화한 것.국내 만성 B형 간염 현황(대한간학회 만성 B형 간염 팩트시트 2023년 캡쳐).WHO는 기준 완화를 통해 HBsAg 양성인의 약 20~35%를 치료 대상자로 늘릴 수 있을 것으로 전망했다.HIV나 C형 간염, D형 간염과 같은 동시 간염자뿐 아니라 간암/간경변 가족력, 장기 스테로이드 사용 및 장기/줄기세포 이식으로 면역 억제가 필요한 사람, 당뇨병 또는 지방간질환과 같은 합병증을 가진 사람, HBV DNA 수치나 ALT 수준에 관계없이 사구체신염이나 혈관염을 가진 사람도 모두 치료 대상자 목록에 들어갔다(권고 등급 강함, 증거 수준 중간).이들은 HBsAg 양성인의 약 5~8%를 차지하고 있어 앞서 언급된 치료 대상 확대자를 모두 포함하면 최소 50% 이상이 치료 적격 대상자가 될 수 있다.기존의 엄격했던 기준에 부합하는 치료 적격자는 8~15%에 불과했다는 점을 감안하면, WHO는 B형 간염 종식이 '치료자 확대'에 달려있다고 본 셈.항바이러스 요법으로는 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)를 1차 요법으로 사용하라는 2015년의 기존 지침이 그대로 유지됐다.다만 새로운 지침은 테노포비르 단독요법이 어렵지만 기존의 항레트로바이러스약제를 저렴한 비용으로 접근 가능할 경우 대체 요법으로 테노포비르+라미부딘 또는 테노포비르+엠트리시타빈의 이중요법이 사용 가능하다고 제시했다.HBV의 주요 감염 경로는 감염된 산모의 혈액이나 체액을 통해 바이러스가 신생아로 전파되는 '주산기 감염'이라는 점에서 WHO는 모자간 감염 예방에도 무게를 실어줬다.HBsAg 양성이면서 HBV DNA 수준이 20만 IU/mL 이상 또는 HBeAg 양성인 임산부에게는 TDF 요법이 권장(권고 등급 강함, 증거 수준 중간)되고, HBV DNA나 HBeAg 검사를 모두 이용할 수 없는 환경에서는 DNA 수치 확인이 없어도 HBV 양성이면 TDF 요법을 사용토록 했다(권고 등급 강함, 증거 수준 중간).이어 WHO는 모든 신생아는 출생 시 접종을 포함해 최소한 3번의 B형 간염 예방 접종이 이뤄져야 한다고 제시했다.■엄격한 국내 치료 기준, WHO 기준 따라갈까WHO의 신규 지침은 공신력을 갖춘 국제 가이드라인이지만 각 국가별 보건의료환경, 의료 자원, 감염예방 전략 등에서 차이가 있기 때문에 일괄적으로 반영되는 구조는 아니다.다만 WHO가 간염 종식을 위해서는 세세한 치료 전략 수립보다는 치료 적격 환자 수 확대가 필요하다고 인식을 바꾼 만큼 다양한 학회들도 이를 반영할 것으로 전망된다.대한간학회의 2022년 진료 지침. WHO 개정 지침 대비 치료 대상자 기준이 상대적으로 엄격하다. 대한간학회의 2022년 만성 B형 간염 진료 지침은 면역관용기를 HBV DNA 1000만 IU/mL 이상으로, HBeAg 양성 면역활동기를 HBV DNA 2만 IU/mL 이상으로 규정하고 있다.항바이러스 치료가 필요한 대상자는 HBV DNA 2만 IU/mL 이상인 HBeAg 양성 간염 또는 HBV DNA 2000 IU/mL 이상인 HBeAg 음성 간염의 경우, ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 경우다.HBV DNA 2000 IU/mL 이상인 HBeAg 음성 간염의 경우에는 ALT가 정상 상한치 이내이면, 추적 관찰하거나 염증 및 섬유화 정도를 간생검이나 비침습적 방법으로 확인해 치료 여부를 결정할 수 있도록 했다.만성 B형 간염 환자이면서 간 관련 가족력만 있어도 치료 대상자로 본 WHO의 개정 지침에 비춰보면 국내 기준이 상대적으로 엄격해 치료 적격자를 늘리기 쉽지 않다는 판단이 가능하다.아시아태평양간질환연구회의(APASL)에 참석한 대한간암학회 관계자는 "예전 WHO의 지침에서는 환자 커버리지가 8~15%에 불과했다"며 "반면 이번 신규 업데이트를 통해 대상자가 50%에서 많게는 60%까지 늘어날 것으로 본다"고 밝혔다.그는 "HBV DNA 기준치를 대폭 완화했지만 여전히 ALT 수치는 정상 상한치 이상을 제시한 부분은 아쉬움이 남는다"며 "그럼에도 불구하고 개정 가이드라인 적용 시 더 많은 환자들이 치료를 받을 수 있어 질병으로 인한 부담이 줄어들 것으로 본다"고 밝혔다.그는 "DNA 테스트가 어려운 나라들의 상황을 고려해 DNA 대체 검사법을 제시한 부분도 흥미롭다"며 "치료 환자 확대가 간염 종식에 중요하다는 인식을 반영해 국내 치료 환경도 개선되길 희망한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자바라크루드 제품사진.GC녹십자는 한국비엠에스제약의 B형간염치료제 '바라크루드' 판매 계약을 연장하고, 독점 유통 및 판매로 파트너십을 확장한다고 11일 밝혔다.양사는 지난 2015년 9월부터 바라크루드 관련 파트너십을 이어왔다. 이번 계약을 통해 GC녹십자는 코프로모션(공동판매) 형태에서 독점 유통 및 판매로, 병∙의원급에서 종합병원을 포함한 전체 병원 대상으로 판매 영역을 확대한다.바라크루드는 B형간염치료제인 '엔테카비르(Entecavir)' 성분 제제의 오리지널 제품이다. 강력한 바이러스 억제 효과와 낮은 내성 발현율로 2007년 국내 출시 이후 2011년부터 수년간 처방액 1위를 기록해왔다.회사측은 "이번 파트너십 강화로 중장기적으로 제품을 국내에 안정적으로 공급하고, 종합병원 판매 확대를 통해 병원 사업 활동 증대 및 자사 제품과의 시너지를 기대한다"고 설명했다

메디칼타임즈=최선 기자대한간학회가 만성B형간염 진료 지침 개정을 진행하면서 향후 테노포비르 알라페나미드(TAF, 상품명 베믈리디)로의 세대 교체가 가속화될 전망이다.테노포비르 디소프록실(TDF, 상품명 비리어드) 대비 신장, 뼈 독성 문제에서 상대적으로 자유로운 TAF를 전진 배치한 데다가, 현행 TDF에서 TAF로의 처방 스위칭이 쉽지 않다는 점을 감안하면 초기부터 TAF 처방하는 쪽에 무게가 실린다.최근 간학회가 만성B형간염의 지침 개정 방향을 공개하면서 TAF로의 간염치료제 세대 교체가 가속화될 것이란 전망이 나오고 있다.베믈리디정지침 상 항바이러스제는 엔테카비르, 테노포비르, 베시포비르 중 자유롭게 선택이 가능하다. 관건은 TDF의 반감기가 짧아 고용량인 300mg를 복용해야 활성 효과를 얻을 수 있다는 점. 용량에 비례해 신장/뼈 독성이 증가할 수 있는 반면 반감기를 늘린 TAF는 25mg만으로도 비슷한 효과를 낼 수 있어 신장/뼈 독성 위험이 적다.간학회는 이런 부분을 반영, 지침 개정안에 신기능 감소나 골대사질환 위험군에 대한 TAF의 사용 범위를 넓혔다.기존 지침은 eGFR이 15 이상인 경우에만 TAF를 쓸 수 있었지만 개정 지침은 15 미만이라도 투석을 한다면 사용할 수 있다고 권고했다.장재영 대한간학회 의료정책이사는 "현행 TDF를 쓰다가 TAF로 처방 스위칭이 쉽지 않다"며 "TAF로 스위칭을 하려면 신장이나 골다공증 악화 소견 등을 첨부해야 하는데 본인 역시 신장내과와 협진을 통해 그렇게 하고 있다"고 말했다.그는 "신장이나 뼈 쪽에서 증상 악화를 확인한 후에 스위칭을 하면 늦은 감이 있다"며 "예방적 차원에서 TAF로 변경이 쉽지 않은 만큼 의료진 입장에선 처음부터 TAF를 쓰는 편이 수월하다"고 밝혔다.해외에서 TDF, TAF 사용에 따른 부작용 발생 가능성이 수 차례 확인된 만큼 간학회는 국내 환자를 대상으로 한 임상을 통해 쐐기를 박는다는 계획이다.최근 간학회는 '만성 B형간염 환자에서 TDF와 TAF 사용에 따른 골다공증성 골절의 발생 위험률 비교'를 학술연구비 지원과제로 선정하고 연구를 추진키로 했다.장재영 이사는 "과거 가이드라인 개정위원장을 할 때 살펴본 바 간경변증 관련 국내 데이터가 많지 않았는데 이는 다른 간 질환들에서도 마찬가지"라며 "만성 B형간염 환자에서의 약제 처방에 따른 골절 발생 위험률 비교 연구는 해외 데이터가 아닌 국내 환자를 대상으로 리얼월드데이터를 ㅅ분석하기 위해 기획됐다"고 말했다.그는 "국내 환자에 대한 데이터들이 쌓이면 확실히 초기 약제 선택에 대해 영향을 줄 것으로 본다"며 "간염 치료제는 장기간 복용해야 하고 간염 환자들의 고령화, 복용편의성 강화 추세 등을 고려하면 의료진의 약제 우선 순위나 처방 선호도가 변할 수밖에 없다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자만성B형간염의 지침 개정 방향이 공개됐다. 무증상에 간 수치가 정상인 면역관용기에는 치료를 권고하지 않았지만 개정안은 간섬유화 정도에 따라 치료를 고려할 수 있다는 단서 조항을 달았고, 신장/뼈 독성에서 상대적으로 자유로운 테노포비르 알라페나미드(TAF)를 eGFR 15 미만 투석 환자에 사용할 수 있게 비중을 높였다.23일 온라인 춘계학술대회를 개최한 대한내과학회는 '만성B형간염 진료 지침 업데이트 및 향후 전망' 세션을 마련하고 대한간학회가 진행중인 개정 방향에 대해 공개했다.B형 간염은 어떤 단계에서든지 간암으로 진행할 수 있고 특히 최근엔 증상이 없고 간 관련 지표가 정상인 면역관용기에도 간암으로 진행할 수 있다는 보고들이 나오고 있다. 이에 개정안은 초기 평가 시 간암 동반 여부 검사 및 면밀한 모니터링을 주문했다.치료 여부의 결정은 ▲간질환의 진행 정도를 확인하기 윈한 섬유화 평가 ▲바이러스 증식 정도를 확인하기 위한 HBeAg, anti-HBe, HBV DNA 검사 ▲간 손상 동반 여부를 확인하기 위한 ALT 검사를 기반으로 한다.LC가 있으면 대부분 치료를 시작해야 하지만 만성간염만 있는 경우는 ▲면역관용기 ▲면역활동기 ▲면역비활동기 상황에 따라 접근법이 달라진다. 이 단계에 해당하지 않는 환자들은 그레이존에 속하는데 규모는 환자의 약 30%인 것으로 추산된다.23일 윤준식 인제의대 교수가 만성B형간염 진료 지침 개정 방향을 공유했다.윤준식 인제의대 내과 교수는 "면역관용기는 HBeAg 항원이 양성이고 DNA 수치는 굉장히 높지만 염증은 일어나지 않아서 ALT는 정상이며, 섬유화나 염증은 없는 상태"라며 "이런 경우 치료를 하지 않고 모니터링을 하게 된다"고 말했다.그는 "하지만 나이가 30~40세 이상이거나 HBV DNA가 10⁷ IU/mL 미만 또는 ALT 정상 상한치의 경계에 있으면 간섬유화 평가가 필요하다"며 "면역관용기의 치료 필요성에 대해선 논의가 진행중이지만 미국, 유럽은 연령에 따라 치료 권고하기도 한다"고 설명했다.연령 별 HBeAg이 소실되는 시기에 따라 LC 진행 위험도는 변한다. 고령에 접어들어 늦게 혈청 e항원이 소실될 수록 LC 위험도는 증가하는데 30세 미만에선 1.1%, 30대에선 4.1%지만 40대와 50대 이상은 각각 27.3%, 33.3%로 껑충 뛴다.국내 개정 지침은 면역관용기 추정 환자 중 정상 ALT를 보이더라도 연령이 30~40세 이상이거나 혈청 HBV DNA가 10⁷ IU/mL 미만인 경우, 또는 ALT가 정상 상한치의 경계에 있으면 간섬유화(간생검 또는 비침습적 방법) 정도를 평가하라고 제시했다. 이어 간섬유화 소견이 있다면 치료를 고려할 수 있다(B2).윤준식 교수는 "가이드라인에 반영되진 않았지만 나이에 따라 접근을 세분화할 수 있다"며 "면역관용기 환자 중 30세 미만에선 모니터링을, 30대인 경우 비정상 ALT 수치, HBV DNA 점진적 감소, 섬유화 진행에서 하나 이상의 소견이 있으면 치료를 고려하고, 40대 이상은 치료를 고려할 수 있다"고 덧붙였다.이어 면역비활동기 단계 역시 모니터링이 강조됐다.윤준식 교수는 "혈청 HBV DNA가 2000 IU/mL 미만이며 ALT가 정상 상한치 이내이고, 임상적으로 유의한 간섬유화의 증거나 없는 비활동기는 치료 대상이 되지 않는다"며 "개정 지침은 여기에 모니터링 및 치료 가능 조항을 추가했다"고 밝혔다.면역비활동기에는 치료 대상이 아니었지만 2022년 개정안은 "혈청 HBV DNA가 2000 IU/mL 미만이더라도 간생검이나 비침습적 검사에서 의미있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있을 경우 치료를 고려할 수 있다"는 부분을 신설했다.LC로 진행된 환자는 대부분 치료를 시행해야 한다. 현행 보험 기준은 HBV DNA가 2000 IU/mL 이상인 경우 치료를 하고, 미만인 경우 모니터링을 하도록 규정했다. 비대상성간경변증의 경우 HBV DNA가 검출되면 치료하라고 권고한다.개정 지침은 혈청 HBV DNA가 2000 IU/mL 이상인 대상성간경병증의 경우 ALT에 관계없이 항바이러스 치료를 시작(A1)하고, 2000 IU/mL 미만이더라도 혈청 HBV DNA가 검출되는 대상성 간경변증의 경우에는 ALT에 관계없이 항바이러스 치료를 시작(B1)하도록 권고했다.윤준식 교수는 "개정안은 미국, 유럽 지침도 LC 환자에서 HBV DNA가 검출되기만 하면 치료하라고 권고한 것과 그 내용이 같다"며 "보험 기준은 대상성간경병증은 HBV DNA 2000 IU/mL 이상으로 설정돼 있지만 향후에는 기준이 더 넓혀질 것"이라고 전망했다.항바이러스제는 엔테카비르, 테노포비르, 베시포비르 중 하나를 선택하면 된다. 테노포비르 디소프록실(TDF)은 반감기가 짧아 300mg를 복용해야 활성 효과를 얻을 수 있는데 용량에 비례해 신장/뼈 독성이 증가할 수 있다. 반면 테노포비르 알라페나미드(TAF)는 25mg으로도 비슷한 효과를 낼 수 있어 신장/뼈 독성 위험이 적다. 개정안은 신기능 감소나 골대사질환 위험군에 대한 약제 선택 기준을 제시했다.기존 지침은 eGFR이 15 이상인 경우에만 TAF를 쓰라고 했지만 개정 가이드라인은 15 미만이라도 투석을 한다면 사용할 수 있다고 권고했다. TDF은 투약 시 eGFR이 감소하지만 TAF는 eGFR의 감소가 거의 없고 이미 발생한 뼈 독성 문제도 회복시킬 수 있다는 보고가 최근 나온 바 있다.윤준식 교수는 "고형암과 림프종 또는 류마티스질환 등으로 항암치료 또는 면역억제제 치료를 받은 환자를 대상으로 한 후향 연구에서 엔테카비르 군와 TAF 군은 유사한 HBV DNA 감소 효과 및 유사한 HBV 불검출률을 보였다"며 "신기능 저하 측면에서도 유의한 차이가 없었다"고 설명했다.이어 "따라서 TAF도 예방효과가 좋고 안전한 약제로 고려될 수 있다"며 "베시포비르는 향후 데이터가 필요하지만 약제의 특성을 고려할 때 특히 신기능 감소나 골대사질환이 있거나 질환의 위험이 있는 경우 예방적 항바이러스 치료제로 엔테카비르, TAF, 또는 베시포비르가 상대적으로 안전한 선택일 것으로 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자지난해 신약 품목으로 38개가 추가된 가운데 이중 약 66%가 다국적 제약사 품목으로 2020년 86%를 장악했던 것과 비교하면 '외국산 천하' 바람이 다소 약화된 것으로 확인됐다.특히 코로나 팬데믹이 본격화되면서 국내, 국외사를 불문하고 코로나 백신, 치료제 등의 품목을 추가해 소기의 성과를 거둔 것으로 파악됐다.식품의약품안전처가 8일 공개한 2021년 신약 목록 변경 내역에 따르면 지난해 신규로 추가된 38개 품목 중 다국적 제약사 품목은 25개, 국내사 품목은 13개로 집계됐다.성분 분류로 보면 코로나19 바이러스 백신 개발이 늘어나면서 백신류의 증가가 눈에 띄었다. 백신류는 5개 품목이 추가됐는데 화이자의 코미나티주, 얀센의 코비드-19백신얀센주, 아스트라제네카의 아스트라제네카백스제브리아주, 녹십자의 모더나스파이크박스주가 추가됐다.코로나19 항체 치료제로는 유일하게 국내사 셀트리온의 렉키로나주가 목록에 이름을 올렸다.이외 항악성종양제가 7종이 추가됐고, 기타 혈액 및 체액용약이 6종, 기타 순환계용약이 4종, 자격요법제 3종, 기타 호흡기관용/중추신경용약 각 2종, 안과용제 1종, 전신마취제 1종 등이 추가됐다.업체별로 보면 아스트라제네카의 신약 품목이 7종으로 가장 많았는데 에브렌조정(성분명 록사두스타트)이 각 용량별로 총 5개로 품목 허가를 받은 영향이 제일 컸다.각 용량별 허가 내역을 하나로 조정하면 아스트라제네카는 에브렌조정, 칼퀀스캡슐, 아스트라제네카백스제브리아주까지 총 3품목, 노바티스는 킴리아주, 졸겐스마주, 피크레이정 3품목, 화이자는 시빈코정, 아로마신정 2품목, 바이엘코리아는 베르쿠보정 1품목, 머크는 바벤시오주 1품목이다.국내사에선 한독이 갈라폴드캡슐, 유한양행 렉라자정, 셀트리온 렉키로나주, 한미약품 롤론티스프리필드시린지주, 하나제약 바이파보주, 한림제약 브론패스정, 한독테바 아조비주, 듀켐바이오 아프에이씨비씨주사, 부광약품 오자넥스크림, 대웅제약 펙수클루정이 추가됐다.신약 목록에서는 총 59품목이 삭제됐다.BMS의 만성B형간염 치료제 바라크루드시럽(성분명 엔테카비르), 바라크루드정이 삭제됐고, 릴리사의 항우울증약 심발타캡슐(성분명 둘록세틴), 주의력결핍/과잉행동 장애(ADHD) 치료제 스트라테라캡슐(성분명 아토목세틴염산염) 5종이 제외됐다.이어 MSD의 당뇨병치료제 자누비아정(성분명 시타글립틴), 당뇨병 복합제 자누메트정(성분명 시타글립틴+메트포르민) 역시 지워졌다.한국로슈의 비만치료제 제니칼캅셀(성분명 오르리스타트), 갈더마코리아의 여드름치료제 디페린겔0.1%(아다팔렌), 한국UBC제약의 간질, 항경련제 케프라정(성분명 레비티라세탐)도 목록에서 빠졌다.2021년도 신약 지정 목록

메디칼타임즈=이인복 기자 ALT(Alanine Aminotransferase) 수치 조기 정상화를 통한 B형 간염 대응과 간암 예방 전략에 대한 근거들이 계속해서 업데이트되고 있지만 급여 기준에 대한 한계로 학자들의 고민이 깊어지고 있다. ALT의 중요성을 세계에 전파한 대규모 연구를 이끈 홍콩은 물론 우리나라도 급여 기준에 대한 한계에 공감하며 개선의 필요성을 강조하고 나선 것. ALT 수치 조기 정상화 통한 간암 발병 통제 전략 연구 재조명 이같은 논의는 코로나의 영향으로 온라인으로 열린 소화기연관학회 국제학술대회(Korea Digestive Disease Week)에서 이뤄졌다. 한국과 홍콩간에 B형 간염 치료 전략을 논의하는 자리가 마련됐다. 만성 B형 간염 치료 목표 달성을 위한 ALT 수치의 역할(The Role of ALT to Achieve Treatment Goal of CHB)을 주제로 진행된 온라인 심포지엄을 통해 안상훈 세브란스병원 간센터장과 홍콩 중문대 그레이스 웡(Grace Wong) 교수가 한국과 홍콩의 상황과 연구를 공유하는 자리가 마련된 것이다. 이 자리에서 그레이스 웡 교수는 B형 간염에 대한 항바이러스 약물 치료 시작시 1년 내에 ALT 수치를 정상화 시켜 적극적으로 간암을 통제하는 전략의 중요성을 강조했다. 본인이 주도한 대규모 임상 시험 결과 업데이트를 통해 ALT 조기 정상화의 중요성을 다시 한번 역설한 것(10.1016/j.jhep.2018.05.009). 웡 교수가 이끄는 연구진은 테노포비르(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)로 치료 받은 B형 간염 환자 2만명을 대상으로 4년간 전향적 추적 관찰을 진행하며 치료 진행 12개월 시점에서 ALT 수치 정상화 달성 여부를 확인하는 방식으로 예후를 분석했다. 그 결과 치료 첫 해에 ALT 수치 정상화를 달성한 환자군에서 간암 발병과 간 기능 이상(Hepatic Event) 위험이 절반으로 감소한 것으로 나타났다. 이어지는 하위 그룹 연구에서도 마찬가지 결과가 나타났다. 치료 시작 6개월에서 1년내에 적극적인 처방 전략으로 ALT 수치를 정상화시킨 환자들이 대조군에 비해 간암 발병 위험이 절반 가량 낮아졌기 때문이다. 이는 한국에서 이뤄진 연구에서도 마찬가지 결과로 나타났다. 올해 미국소화기학회지(The American Journal of Gastroenterology)에 실린 대규모 코호트 연구가 그 것 (doi.org/10.14309/ajg.0000000000000490). 특히 이 연구는 홍콩의 연구와 상당 부분 유사하게 설계됐다는 점에서 비교 대상으로 가치를 지닌다는 평가다. 실제로 이 연구는 2007년 1월부터 2016년 1월까지 10년간 테노포비르(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)로 치료를 시작한 만성 B형 간염 초 치료 환자 4639명을 추적 관찰한 결과를 담고 있다. 연구 결과를 보면 평균 5.6년(중앙값)간 관찰 결과 총 4639명의 환자 가운데 509명(11.0%)에게 간암이 발병한 것으로 분석됐다. ALT 정상화는 1년 시점에 65.6%, 2년 시점에 81.9%가 이뤄졌다. 또한 6개월 이내에 ALT 정상화가 이뤄진 환자들은 대조군에 비해 무려 절반 가량(HR 0.57) 간암 발병 위험이 낮아졌다. 특히 ALT 정상화가 6개월 이내에 이뤄진 경우에 비해 6-12, 12-24, 24개월 이상 시점으로 ALT 정상화가 지연된 경우 간암 발병 위험이 점진적으로 증가한다는 사실을 확인했다. ALT 조기 정상화가 지방간, 간경변, B형간염 바이러스 반응과 상관없이 독립적으로 간암 발병을 유의하게 낮춘다는 것을 입증한 셈이다. 한국과 홍콩 모두 유사한 연구 결과 도출 "ALT 정상화 간암 예방 핵심" 이러한 연구 결과들을 바탕으로 한국과 홍콩의 의학자들은 ALT 조기 정상화를 통한 간암 예방 전략의 중요성에 다시 한번 공감했다. 안상훈 교수는 공유된 연구에 대해 "최근 만성 B형 간염 치료에 있어 ALT 수치를 조기에 정상화하는 것이 무엇보다 중요하다는 대규모 연구들이 계속해서 업데이트되고 있다"며 "결국 ALT 정상화를 통해 간경변이나 간암과 같은 심각한 간질환으로 발전하지 않도록 보다 효과적으로 관리하는 것이 키워드인 셈"이라고 말했다. 마찬가지로 그레이스 웡 교수도 ALT를 간질환의 새로운 지표로 삼아야 한다고 강조했다. 이러한 연구들이 가리키고 있는 부분이 바로 그 곳에 있다는 설명이다. 그레이스 웡 교수는 "과거 ALT 수치는 B형간염 치료 시작을 판단하는데만 사용돼 왔지만 최근에는 여러 연구들을 통해 ALT 수치가 치료 과정과 모니터링에도 중요한 역할을 하는 것으로 확인되고 있다"고 설명했다. 이어 그는 "특히 ALT 수치 정상화가 간암 발병 위험 감소와 관련이 있다는 사실이 밝혀지면서 그 중요성이 재조명되고 있는 상황"이라며 "최근 새롭게 주목되는 치료 전략은 항바이러스 치료 시작 1년 내에 ALT 수치를 정상화시키는 것"이라고 제언했다. 이러한 치료 전략의 핵심으로 두 학자들은 모두 TAF(테노포비르 알라페나미드 푸마레이트)의 역할을 중요하게 제시했다. 하지만 급여 기준 등의 한계로 이를 적극적으로 활용할 수 없다는데 공감하며 개선이 필요하다는데 입을 모았다. 실제로 이번에 업데이트된 TAF의 유효성 및 안전성에 대한 무작위 이중맹검 비열등성 임상시험 108, 110의 144주 데이터를 보면 이같은 경향은 분명하게 드러난다. 업데이트된 '108' 임상 시험에 따르면 48주 시점에 ALT 수치 정상화에 도달한 환자 비율은 TAF 치료군에서 50%, TDF 치료군에서 32%였던 것(p=0.0005) 또한 96주 시점에는 각각 50%와 40%(p=0.035), 144주 시점에는 60%와 48%(p=0.081)의 도달률을 보였다. 또한 '110' 임상시험에 따르면, 48주 시점에 ALT 수치 정상화에 도달한 환자는 TAF 치료군에서 45%, TDF 치료군에서 36%였다(p=0.014). 96주 시점에는 각각 52%와 42%(p=0.003), 144주 시점에는 55%와 43%(p=0.007)가 목표에 도달했다. 그레이스웡 교수는 "결론적으로 ALT 정상화가 간암 발병 위험 감소에 큰 영향을 미치는 만큼 ALT 정상화에 가장 큰 이점이 있는 TAF를 얼마나 효율적으로 쓰는가가 치료 전략의 관건이라는 의미"라고 강조했다. 이어 그는 "하지만 한국은 물론 홍콩도 가이드라인은 물론 급여 지침마저도 ALT의 중요성을 간과하고 있다"며 "향후 홍콩과 한국 모두 설득력 있는 데이터를 지속적으로 쌓아 ALT 수치 정상화와 간암 위험 최소화를 목적으로 TAF를 1차 치료제로 선택할 수 있기를 기대한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자 만성 B형 간염 치료에 사용되는 항바이러스제 엔테카비르와 테노포비르간 간암 발생률에서 큰 차이가 없다는 연구 결과가 나왔다. 대만 이다병원(E-Da Hospital) 하오정청 등 연구진이 진행한 엔테카비르와 테노포비르 치료간 간암 발생률 연구 결과가 29일 국제학술지 란셋에 게재됐다(doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30249-1). 왼쪽부터 엔테카비르, 테노포비르 B형 간염은 보통 간암 발생으로 이어진다. 국내 기준 인구의 약 3~4%가 B형간염 바이러스 보유자로 간암 발생의 약 70%는 B형 간염 바이러스가 원인이다. 연구진은 만성 B형 간염 치료에 사용되는 대표적인 항바이러스제 엔테카비르와 테노포비르를 사용했을 때 예후에 변화가 있는지 확인하기 위해 2006~2020년 발표된 총 31건의 관련 연구(확진자 11만 9천명 포함)를 분석했다. 분석 결과 간세포암의 5년 누적 발병률은 엔테카비르(28개 연구)가 5.97%, 테노포비르가 3.06%(13개 연구)였다. 엔테카비르의 발병률이 더 높게 나왔지만 성향 점수를 일치시킨 8개 연구에서 5년 누적 발병률은 엔테카비르가 3.44%, 테노포비르가 3.39%로 엇비슷했다. 변수에 영향을 줄 수 있는 부분을 조정(공변량 조정)한 14개 연구 분석에서도 두 약제는 간암 발병 위험도가 서로 비슷했다(HR 0.88). 연구진은 "가장 많이 사용되는 항바이러스제 두 가지를 비교해 간암 예방에 서로 동등한 효과가 있다는 것을 확인하게 돼 기쁘다"며 "이것은 환자와 의사이 저렴하고 적합한 약물을 선택하는 데 도움이 된다"고 설명했다. 이어 "이번 연구는 엔테카비르와 테노포비르 사이에 발병 위험이 다르지 않다는 것을 임상가들에게 확신시켜준다"며 "이 두 가지 약제 모두 만성 B형 간염에 걸린 사람들의 간암 위험을 줄이는 중요한 약제"라고 평가했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 침묵의 살인자로 불리며 아직까지 난공불락의 영역으로 여겨지는 간암을 극복하기 위한 방안으로 ALT(Alanine Aminotransferase) 조기 정상화 전략이 새롭게 주목받고 있다. 항바이러스제를 통해 만성 B형 간염을 관리하면서 ALT를 빠르게 정상화시키는 것만으로 간암 발생률을 크게 낮출 수 있다는 연구 결과들이 속속 도출되고 있기 때문이다. 결국 항바이러스제의 효과적 운용만으로 간암 위험을 원천적으로 예방할 수 있다는 의미. 이로 인해 치열한 경쟁을 벌이고 있는 항바이러스제 시장 구도도 변화를 예고하고 있다. ALT 수치 간암 발병률 독립 작용 의학적 근거 속속 도출 이처럼 ALT 조기 정상화의 혜택은 지속적인 연구 결과로 근거를 쌓아가고 있다. 과거 단순한 가능성에 머물렀던 기대가 점차 그 근거를 통해 방향성을 잡고 있는 셈이다. B형 간염 환자의 ALT 조기 정상화를 통한 간암 예방 전략이 주목받고 있다. 세계 3대 저널로 꼽히는 미국소화기학회지(The American Journal of GASTROENTEROLOGY)에 게재된 대규모 코호트 연구가 대표적인 경우다(doi.org/10.14309/ajg.0000000000000490). 서울아산병원 소화기내과 임영석 교수가 이끄는 연구진이 진행한 이 연구는 국내 만성 B형 간염 환자를 대상으로 ALT 조기 정상화가 간세포암(Hepatocellular Carcinoma, HCC)에 미치는 영향을 골자로 하고 있다. 2007년 1월부터 2016년 1월까지 10년간 테노포비르(TDF, 비리어드) 또는 엔테카비르(ETV, 바라크루드)로 치료를 시작한 만성 B형간염 초치료 환자 4639명을 추적 관찰한 것. 그 결과 결과 평균 5.6년(중앙값)간 관찰 결과 총 4639명의 환자 가운데 509명(11.0%)에게 간암이 발병했다. ALT 정상화는 1년 시점에 65.6%, 2년 시점에 81.9%가 이뤄졌다. 랜드마크(P

메디칼타임즈=문성호 기자 B형 간염 환자의 1차 치료제로 많이 쓰이는 비리어드와 바라쿠르드 간의 임상적 결과가 큰 차이가 없는 것으로 드러났다. 서울성모병원 소화기내과 장정원 교수(교신저자), 부천성모병원 이승원 교수(공동 제1저자), 인천성모병원 권정현 교수(공동 제1저자) 가톨릭대 서울성모병원 장정원 교수(소화기내과)팀은 19일 B형 간염 치료제로 사용되는 경구용 항바이러스제인 Tenofovir(테노포비르, TDF, 치료제명 비리어드)와 Entecavir(엔테카비르, ETV, 치료제명 바라쿠르드) 간의 간세포암 발생, 간이식, 사망률을 대규모로 비교분석한 결과, 두 약제 간의 차이가 거의 없는 것으로 나타났다고 밝혔다. B형 간염은 국내 간암 발생의 가장 중요한 위험인자이다. 우리나라는 전 인구의 약 3~4%가 B형간염 바이러스 보유자로 알려져 있는데, 간암 발생의 약 70%는 B형 간염 바이러스 감염이 원인이다. 6개월 이상 B형 간염 바이러스에 지속 감염된 만성 감염자의 20% 정도는 간경변으로 진행되는데, 이 중 매년 약 2~7%는 간암이 발생한다. B형 간염 치료의 목표는 바이러스 증식을 억제해 염증을 완화시키고 섬유화를 방지하는 것이다. 만성 B형 간염의 치료법으로서 항바이러스제의 사용이 간세포암 발생, 간이식, 사망률을 감소시킨다는 사실은 잘 알려져 있다. 하지만 비리어드와 바라쿠르드 간의 간세포암 발생, 간이식, 사망률에 차이가 있는지는 아직 명확하게 연구되지 않아 최근 이슈가 되고 있다. 이에 장 교수팀은 2007년부터 2018년까지 서울성모병원, 부천성모병원, 인천성모병원 소화기내과에 내원해 비리어드 혹은 바라쿠르드로 치료받은 7015명의 만성 B형 간염 환자를 대상으로 대규모 비교 분석 연구를 진행했다. 이중 분석 대상으로 적합한 3022명 환자의 항바이러스제 치료 후 5년 간 간세포암 발생, 간이식 시행, 사망 여부를 관찰했다. 그 결과, 간세포암은 4.4%에서 발생했으며 간이식과 사망은 1.9%에서 발생했지만, 비리어드 복용군과 바라쿠르드 복용군 간의 차이는 관찰되지 않았다. 전체 환자 그룹, 만성간염 그룹, 간경변증 그룹으로 나눠 분석한 결과에서도 두 약제 간의 차이는 관찰되지 않았다. 간세포암과 사망에 가장 큰 영향을 미치는 인자들로 알려져 있는 바이러스 억제와 간수치 정상화에 있어 두 약제 간 차이가 거의 없었기 때문으로 장 교수팀은 분석했다. 이 가운데 장 교수팀은 항바이러스제 치료를 받은 환자는 복수, 정맥류 출혈, 간기능 부전 등 간 관련 합병증으로 인해 사망할 확률이 0.3%로 매우 낮았다는 점이 주목할 만하다고 평가했다. 장정원 교수는 "항바이러스제 치료를 통해 간암 발생 확률이 확연히 감소하지만 만성간염, 간경변증 환자 모두에게 여전히 발생 가능성이 있다"며 "조기 발견을 위해 모든 B형 간염 환자들이 간암 정기검진을 꾸준히 받는 것이 매우 중요하다"고 강조했다. 한편, 이 연구 결과는 영국위장병학회가 발행하는 국제 학술지 거트(Gut, IF 17.943, 2018년 기준) 10월호에 실렸다. 이 연구는 한국연구재단이 지원하는 중견연구사업으로 진행됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 만성 B형간염 관리전략을 놓고 항바이러스제의 적기, 지속 치료의 중요성이 다시금 강조되고 있다. 한국과 홍콩, 글로벌 국가 코호트연구에서도 보여지듯이 B형간염이 간암 발생에 주요 위험인자인 만큼, 항바이러스요법을 통한 간암 발생을 뚜렷하게 줄일 수 있기 때문이다. 치료를 받지 않을 경우 매년 간암 발병 확률은 3% 정도 수준이지만, 치료로 이어질 경우 1%대로 떨어지면서 분명한 혜택을 가진다는게 핵심이다. 이승원 교수. 올해 부산 벡스코에서 열린 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는, 만성 B형간염 환자의 관리전략을 놓고 간질환 분야 주목받는 젊은 연구자들인 홍콩의대 월터 세토(Wai Kay Walter Seto) 임상 부교수와 부천성모병원 소화기내과 이승원 교수를 만나 최신 임상 견해를 들었다. 현재 대다수 만성 B형간염 환자들은 진료 가이드라인에 1차 치료제로 권고하는 '비리어드(테포포비르)'와 '바라크루드(엔테카비르)'를 장기 복용하고 있는 상황. 치료 목표가 항바이러스제를 사용해 HBV DNA의 활동을 억제하고, 표면항원(HBsAg)의 혈청전환(seroconversion)을 유도하는데 맞춰져 있다. 관전 포인트는 작년과 올해초 한국과 홍콩에서 각각 발표된 B형간염 치료제 별 간암 발생률 국가 코호트 분석 결과였다. 이승원 교수는 "국내에서는 두 건이 발표되었고 세 번째 논문은 수정(revision) 중이다. 하나는 간암 발생률이 테노포비르에서 더 낮게 나왔으며, 다른 하나에서는 같다고 나왔다"며 "두 연구에서 사망률은 모두 차이 없었다"고 설명했다. 이어 "앞선 연구들과 개인적으로 진행 중인 연구가 조금 다른 부분은, 간 관련 사망(liver related mortality)을 중점적으로 본 것"이라며 "앞서 나온 두 연구는 모든 원인에 의한 사망(all-cause mortality)을 본 것인데 간 관련 사망은 테노포비르가 더 좋게 나왔다"고 덧붙였다. 세부 분석을 보면, 복약순응도가 높은 환자군에서는 똑같았으나 복약순응도를 제외하고는 전반적으로 테노포비르가 간 관련 사망이 더 좋았다는 평가였다. 모든 원인에 의한 사망과 간 관련 사망을 따로 평가한 이유에 대해서 이 교수는 "모든 원인에 의한 사망을 보니까 간암으로 인한 사망이 약 40~50%, 간 관련 사망이 25~30%였고 나머지는 기타 원인이었다"고 밝혔다. 그러면서 "약제 간 비교에서 간암이 40~50%으로 거의 비슷하게 나왔다면 다른 30%에서 차이가 있는 지가 관건일 것"이라며 "관련 연구가 금년 가을 내로 발표될 것으로 기대하고 있다"고 전했다. 세토 교수는 홍콩의 '빅 데이터'를 기반으로 한 해당 코호트 결과를 이렇게 평가했다. 그는 "한국과 홍콩 둘 다 빅 데이터 연구인데, 빅 데이터 연구는 흔하지 않은 결과(uncommon outcome)와 다양한 정보를 확인해볼 수 있기 때문에 중요하다"며 "그러나 빅 데이터는 분석 및 해석 과정에서 주의할 점이 있다. 교란 변수(confounding factor)가 발생해 결과에 영향을 줄 가능성이 있기 때문"이라고 강조했다. 이어 "앞서 언급된 복약순응도도 교란 변수 중 하나이며 기존에 환자가 갖고 있는 간암 관련 위험요인, 즉 가족력, 당뇨병, 비만 등이 교란 변수가 될 수 있다"면서 "따라서 빅 데이터 연구는 약물 대 약물 비교에는 적합하지 않다는 것이 개인적 견해"라고 의견을 냈다. 세토 교수는 "약물 대 약물 비교에 효율적인 연구는 RCT(Randomized controlled trial) 라고 생각하지만 현실적으로 대규모 RCT를 간암 발병률을 보기 위해 진행 하는 것은 불가능하다고 보고 있다"며 "결국 이 연구를 통해 치료제의 우수성을 가리기 보다는 치료를 제대로 받으면 간암 발병 확률이 떨어진다는 메시지를 강조하는 것이 더 유의미하다"고 밝혔다. 2030 간염 바이러스 박멸 전략 "B형간염 치료제 안전성 중요" B형간염은 C형간염과 다르게 진행된 임상연구들이나 치료 및 환자 관리전략에 다양한 데이터를 쌓고 있다. 이승원 교수는 "C형간염은 완치제가 나와서 치료제 가격이 문제일 뿐이다. 현재 WHO에서는 2030년까지 C형간염을 박멸하려고 하고 있다. 때문에 이제 B형간염에 대한 관심이 시작된 것 같다"고 설명했다. 그러면서 "B형간염이 정말 완치가 되려면 HBV DNA가 숙주 유전자에 결합되는 것까지 해결해야 하는데, 여기엔 시간이 오래 필요할 것"이라며 "기능적 완치(functional cure)도 굉장히 어렵다. 결국 치료제를 오래 복용하고 있는 환자들에서는 치료제 안전성이 중요하다"고 강조했다. 특히 나이가 들어갈수록 신장이 망가지는 사람이 많고 동반질환 즉, 당뇨, 혈압, 비만, 고지혈증 등을 가진 환자가 많아지고 있기 때문이다. 치료제의 효과는 확립됐으니 안전성에 초점을 맞춰야 한다는 의견이었다. 세토 교수. 세토 교수는 "WHO가 B형, C형간염 박멸에 야심찬 목표를 발표했는데 굉장히 중요한 몇 가지 고려사항이 있다"며 "우선 박멸을 위해서는 진단이 잘 되어야 한다. 박멸 단계를 위해서는 진단율이 90% 이상 되어야 하고 진단된 환자 중에서 치료가 필요하다고 판명된 환자의 최소 80%가 치료를 받아야 한다"고 말했다 따라서 "진단율에 주목할 필요가 있는데, 현재 전세계적으로 봤을 때 아직 진단율이 높지 않다"며 "많은 국가에서 진단율이 50%가 채 되지 않는다. 좋은 효능이 있는 치료제가 있고, 안전성이 개선된 상태에서 해야할 것은 환자를 찾는 것"이라고 덧붙였다. 그는 "환자가 간염에서 간암, 간경화로 진행 되지 않도록 그 전 단계에 개입해서 투입이 되어야 한다"며 "이것을 지칭하는 용어가 'LINKAGE TO CARE'로, 환자 발견해서 적절한 치료를 받을 수 있도록 연계해야 한다는 뜻"이라고 밝혔다. 현재 국내 B형간염 국내 유병율의 경우 과거에 비해 큰 폭으로 떨어졌다. 환자 관리 프로그램이 진행되면서 30년전 여성 8%, 남성 10%인 유병률은 2~3% 정도로 낮아진 것. 이승원 교수는 "그러나 유병률은 3%에서 떨어지지 않고 항바이러스제로 인해서 환자들의 평균 수명이 늘어나면서, 유병률이 더 줄어들지는 않는다"며 "간경변증으로 인한 사망률이 굉장히 줄었고, 간암으로 인한 사망은 안 줄어드는 것처럼 보이는데 이는 항바이러스제 발전으로 환자들이 예전보다 오래 살기 때문"이라고 설명했다. B형간염 치료 환경 개선에 대한 개인적인 의견도 나왔다. 세토 교수는 "기존 치료환자 대상으로 복약순응도 관련 지속적인 상담이 필요하다. 현재 B형간염 치료제는 하루에 한 알만 복용하면 되지만, 평생 복용해야 하기 때문에 장기적으로 순응도를 관리해주는 것이 중요하다"며 "또한 B형간염 환자 중 노인 비중이 계속 늘어날 것이기 때문에 구세대 약물로 치료를 받았던 환자들에 대해서 골밀도 및 신장 기능을 확인하는 것이 중요하다"고 밝혔다. 다음은 일문일답. Q. B형간염 지속치료에 논의가 진행됐다. 개인적인 견해는? 세토 교수-경구용 항바이러스 제제를 복용하고 있다면 장기 치료를 해야 한다고 본다. 그러나 HBsAg(B형간염 표면항원) 수치가 떨어지는 경우 예외적으로 치료 중단을 고려할 수 있다고 본다. HBsAg 수치가 떨어지는 환자의 경우 간 관련 아웃컴이 전반적으로 개선되는 양상을 보인다. 이런 상황이 지속되고 재발이 거의 발생하지 않는 경우 치료 중단을 고려할 수 있겠으나, 그 전에 고려해야 하는 여러가지 요인들이 있다. 첫 번째로 경구용 항바이러스제 치료 환자 중 대다수는 치료 중단을 고려할 정도의 표면항원 수치 기준(endpoint)에 도달하지 못한다. 도달한다 할지라도 합병증이 있거나, 간경화, 간암이 발생한 경우는 의사와 상의하여 치료를 지속하는 편이 좋을 수 있다. 이승원 교수-전적으로 동의한다. 표면항원 소실(HBsAg loss)일때만 치료중단 고려 가능하다. 홍콩 데이터인데, 표면항원 소실 후 HBV DNA 억제가 유지되는 환자에서 간암이 적게 생긴다는 내용의 저널이 작년에 나왔다. 장기간 효과가 지속될 때는(Durable response) 치료중단 할 수 있다고 생각한다. 그렇지 않은 경우에는 치료 유지하는 편이 낫다. 이번에 개인적으로 발표한 연구에서는, 치료제 자체의 직접적 효과(direct effect)로서 간세포에 직접적으로 염증을 줄여주는 항섬유화(anti-fibrosis) 효과 등이 있을 수 있다. 2012년에 란셋에도 임상적으로 항바이러스제의 항섬유화 효과가 밝혀진 바 있다. 만약 그렇다고 한다면 굳이 치료제를 끊어야 할 필요가 있을까. 치료제를 장기간 사용하려면 효과와 내성, 비용, 그리고 안전성까지 충족해야 한다. 현재 B형간염 치료제는 저렴하고, 내성 제로에 가깝고 안전하기 때문에 환자들이 안 쓸 이유가 없다. 그래서 표면항원 소실이 아닌 이상, 진료하는 환자들에게는 계속 쓰는 편이다. 또한 간경변증이 있는데 표면항원 소실(HBsAg loss)된 환자분들과는 충분히 상의한다. 이 분들에서는 다시 HBV DNA가 검출될 가능성이 있다. 실제 임상에서 치료 중단이 가능한 경우는 1% 정도이며, 거의 모든 환자가 치료를 지속해야 한다. Q. 과거 항바이러스제에서는 내성 문제가 많았다. 최근 테노포비르 연구에서도 내성이 발견됐는데. 이승원 교수-이번에 내성 발견된 환자들은, 테노포비르 초치료 환자가 아니다. 예전부터 다른 약제를 사용한 환자들이었다. 높은 유전자 장벽을 가진 약제로 치료를 시작하는 분들에서는 내성 발현이 없을 것이라고 생각한다. 지금 임상 현장에서 테노포비르 사용한지 8~9년 되었는데, 내성 발생은 손에 꼽는다. 치료제 내성 문제에 있어서 걱정할 것은 거의 없다고 본다. Q. 테노포비르(TDF)는 신장 안전성과 골밀도 때문에 용량을 줄여 TAF로 만들었다. 스위칭 결과는 어떤가. 세토 교수-물론 TDF도 바이러스 조절이 잘 되는 좋은 약물이다. 그러나 TDF는 알다시피 뼈, 신장 관련 이상반응이 있기 때문에, 장기적으로 약물을 복용하고 기대수명이 높아지는 상황을 고려해야 한다. 노인성 질환 치료제는 장기적인 안전성이 굉장히 중요하다. 그래서 신장과 뼈 관련 부작용을 줄일 수 있는 약제가 있다는 것은 환자들에게 좋은 소식이다. 최근 연구에서는 TDF 복용으로, 신장 및 뼈 이상반응을 경험한 환자가 TAF로 스위칭했을 때, TDF로 인해 낮아진 신장 및 골 관련 수치가 다시 회복되는 양상을 보이는 것으로 나타났다. 이승원 교수-우리나라의 경우, TAF 사용이 제한되는 환자군은 비대상성 간경변증, 간암, 그리고 투석 환자들이다. 비대상성 간경변증 환자 관련해서는 올해 데이터가 발표될 예정이어서 결과를 기다려도 늦지 않을 것 같다. 간암의 경우, TAF를 쓰다가 생긴 경우 TAF를 계속 쓰도록 허용하고 있는데 이보다는 기저질환에 맞춰서 허가를 해주어야 한다고 생각한다. 투석 환자 같은 경우에는 다른 나라에선 사용하고 있는데 우리나라는 아직 안 된다. 이런 부분에서는 글로벌 트렌드에 맞춰 나가야 한다. TDF와 TAF는 같은 약이고 TAF는 안전성이 확보되었는데도 기준을 너무 엄격히 할 필요는 없다고 생각한다. Q. 현재 TAF로 스위칭할 수 있는 대상 환자 비율이 어느정도 되는가? 이승원 교수-보험기준인 사구체여과율(eGFR) 60 이하에 해당하는 환자는 많지 않다. 현재 TDF에서 TAF로 교체 투여가 가능한 비율은 10% 이하로 굉장히 적다고 본다. 세토 교수-홍콩의 경우, 다기간 임상에 참여했기 때문에 홍콩만의 데이터를 뽑기 어려울 수 있다. 리얼월드 데이터가 많지 않은 편이고, 홍콩 보건체계에서도 TAF 급여가 확대된 상황은 아니어서 실제로 TAF 혜택을 받아야 하는 환자가 많음에도 불구하고 TDF에서 TAF로 전환한 환자들은 소수이다. 그러나 전환한 환자들에서 봤을 때 TAF의 바이러스 억제 효과가 굉장히 좋고 신장 및 골밀도도 좋게 나오는 양상을 보이고 있다. Q. 항바이러스제 분야 추가적인 연구가 필요한 분야가 있다면? 이승원 교수-지금 이슈인 것은, 면역관용기(immune-tolerant) 환자 중 어떤 환자에서 항바이러스제를 써야 하는 가이다. 다른 요인들 중에서 간 내 염증(ALT) 외에 지표가 있는가다. 면역관용 환자에서도 간암이 생기기 때문에, 이런 환자에서, 어떤 환자를 치료를 해야하는가에 대한 것이다. 이 부분에 대해 전향적인 연구가 필요하다고 생각한다. 항바이러스제 관련해서는 제가 개인적으로 연구하고 있기도 한데, 항바이러스제의 간섬유증(fibrosis) 개선 효과, 간경변 개선 효과 등에 흥미를 가지고 있다. TDF의 경우, 2012년에 임상 시작할 때와 1년 째, 5년 째 조직검사를 통해 확인했더니 간경변이 있었던 환자 중 75%는 두 배 이상 개선됐다. 염증이 개선돼서 그럴 것이다. 치료제의 직접 효과(Direct effect)도 있는지 궁금해서 확인해 봤더니, TDF사용 이후에 성상세포에 추가적인 효과가 있었다. 어떤 임상적인 의미가 있는지는 더 확인해 봐야한다. 최근 유럽 그룹에서 테노포비르가 조금 더 우세하다는 연구가 있었는데, 정말 엄격한 베이스라인을 맞춘 연구는 아니어서 임상적인 의미는 추가적으로 증명이 되어야 한다.

메디칼타임즈=박상준 기자 임영석 교수 지난해 8월 미국의사협회가 발간하는 저널인 JAMA Oncology(자매지)에 만성 B형간염 치료제간 간암 발생률이 다르다는 내용의 국내 코호트 연구가 실렸다. 국내 대규모 코호트로는 첫 쾌거다. 이 연구는 건강보험공단 코호트와 서울아산병원 코호트 등 총 100만명 이상을 대상으로 테노포비르와 엔테카비르의 간암 발생률을 비교한 연구로 주목을 끌었다. 연구의 결론은 테노포비르가 엔테카비르 대비 간암발생이 38% 더 낮게 나온 것. 당연히 치료제 선택의 중요성이 뜨거운 화두로 올라섰다. 그러나 올 초 한편의 레터를 받으면서 논문 철회 위기를 맞았다. 연구에 수치 오류가 있다 지적을 받은 것. 하지만 최종적으로는 논문은 완전 철회되지 않았고, 수정을 거쳐 우수성은 그대로 인정받았다. 교신저자인 울산의대 임영석 교수(서울아산병원 소화기내과)를 지난 대한간학회 학술대회장에서 만나 뒷이야기를 들어봤다. Q. JAMA Oncology에 논문이 발표된 이후 어떤 일이 있었던 것인가? 해당 논문이 2018년 9월에 온라인에 먼저 실렸다. 통상 온라인에 등재되면 짧은 시간에 많은 연구자들이 페이퍼를 본다. 해당 논문은 한달 만에 7000여건이 읽혔다. 동시에 다른 연구자들이 논문의 무결성 또는 완결성도 평가한다. 이 과정에서 일부 오류가 있을 수 있다는 레터를 받았다. Q. 구체적으로 어떤 레터인가? 총 3개의 레터를 받았다. 모두 전 세계 전문가들로 부터 온 것이다. 이 중 두개는 이해부족에 따른 지적 레터로 큰 문제가 없었지만, 남은 한 개의 레터가 문제였다. 주요 내용은 통계 오류를 지적한 것이다. 이 문제를 놓고 중국 베이징대학 지아지동 교수, 대만의 양화이 교수 등 비롯한 많은 데이터 분석 전문가들이 이상하다고 판단했고 이를 저널 에디터에 보낸 것이다. Q. 무엇이 잘못된 것인가? 이번 논문은 두개의 베이스다. 하나는 건보공단 데이터고 다른 하나는 서울아산병원 데이타다. 공단 데이터는 연구자들의 접근권한이 없어 NECA에서 담당했다. NECA 연구팀이 건보공단에 접근해서 만든 자료를 자문해주는 방식이다. 이번에 문제가 된 부분은 바로 건보공단 데이터였다. 연도별로 간암 등 사건이 진행되면서 간암 발생률 차이를 보는 원리라서 이벤트가 생기거나, 특수한 경우로 추적 관찰이 어려워지면 제외돼야 한다. 예를 들어 간암발생된 환자, 사망한 환자, 환자가 급여자격을 상실한 경우, 이민가는 경우, 추적기간을 채우지 못한 환자들이 발생하면 전체 환자군에 해당하는 분모는 계속 줄어야 하는데 이것이 반영이 안됐다. Q. 프로그램의 문제인가? 그렇다. 100만명에 해당하는 대규모 데이터라서 프로그램으로 밖에 할 수 없는데 나중에 확인해보니 코딩 에러가 있었다는 점을 확인했다. 연구 종료 시점이 2016년 12월로 돼 있어야 했는데 2018년 12월로 범위가 잘못됐다. 실제 분석은 2017년 초반에 시작을 했기 때문에 이미 발생하지 않는 시점까지 미리 분석하게 것이다. 그러나 사건이 발생하지 않으니까 분자는 달라지지 않아서 문제는 없는데 분모(모집단)가 달라지는 문제가 생긴다. Q. 결과는 달라졌나. 연구의 1차 종료점은 간암 발생률인데 두 치료제간의 발생률 차이는 여전히 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 최초 연구에서 위험비는 0.62로 테노포비르가 38% 더 낮았는데, 수치가 0.68로 낮아지면서 상대적 발생률도 32%로 바뀌었다. 이 수치는 아산병원 코호트에서 나타난 것과 동일하다. 하지만 2차 종료점으로 관찰한 간암사망률은 차이가 있었던 것이 없어졌다. Q. 철회 위기속에서 어떻게 유지가 된 것인가? 1차 종료점이 크게 바뀌지는 않았지만 각종 데이터 포인트들이 너무 달라져서 고칠게 많았다. 이런 점때문에 논문 철회가능성이 있다고 판단했다. 의도했던 의도하지 않았던 연구자 윤리상 모든 데이터를 숨김없이 알려야 한다고 판단하고, 판정을 기다리기로 했다. 그 결과 앞서도 유사한 수치 오류 사례가 몇 차례 있었다는 점을 들어 최종 적으로 단순코딩에러로 판단해 대체(리플레이스)로 결정된 것이다. 임영석 교수 Q. 이전 논문도 유지되는 것인가? 수정 이전 페이퍼는 서플리멘터리 형태(보조자료, 부록)로 유지가 된다. 이 논문이 있어야만 어떤 문제가 있었는지 또 무엇이 달라졌는지를 볼 수 있기 때문이다. 게다가 변화를 이끌었던 레터의 내용과 실수 항목, 어떻게 해결했는지도 JAMA Oncology에서 다 볼 수 있다. Q. 흔한 일은 아닌것 같은데 저널 평가가 매우 열려있다는 생각이 든다. 사실 이번과 같은 빅데이터 분석 오류는 이전 논문에서는 자주 볼 수 없는 경우다. 전자의무기록이 활성화된 시점이 2000년대 초반이라서 그 전까지는 없다가 빅데이터 분석 논문이 속속 투고되면서 발생하는 일이다. 때문에 JAMA도 변화에 맞게 논문 오류에 대한 대응방안을 논의했다. 총 4가지의 기준이 있는데 우선 의도적인 조작은 무조건 철회하고 조작 과정도 다 공개하고 있다. 또 아주 작은 실수는 철회하지 않고 다음호에 정정기사는 내는 식으로 기회를 주고 있다. 예를 들어 오타같은 작은 실수들이다. 고의성은 없지만 결론이 달라지는 것도 어쩔 수 없이 철회로 결정하고 있다. 의미는 달라지는 것은 문제가 있기 때문이다. 마지막으로 제 사례처럼 의미가 유지되는 것은 철회 및 대체로 결정하고 있다. Q. 사망률이 통계적 유의성이 없어졌지만 테노포비르가 우선 처방되야 한다는 의견에는 변함이 없나? 그렇다. 대만, 중국, 유럽 등 해외 연구들이 진행되고 있어서 중간 결과를 듣고 있는데 비교적 일치되게 나온다. 또한 중요한 것은 반대방향으로 나온 연구가 아직까지 없다는 것이다. 국내 연구를 비롯해 일부 해외 데이터에서 두 약제간 차이가 없다는 연구도 종종 볼 수 있는데, 차이없게 분석하는 것은 어렵지 않다. 모집단이 작아 아웃콤이 충분히 생기지 않으면 차이를 볼 수 없는게 당연하다. 그래서 차이가 없는게 그닥 중요한 것은 아니다. Q. 처방변화도 기대하고 있나? 사실 대학병원급에서는 테노포비르 처방이 압도적으로 많다. 약제 판매율이 그것을 증명한다. 의원에서는 반반인 것으로 아는데 초처방에서는 여전이 테노포비어가 많이 처방된다고 본다. 가장 중요한 점은 엔테카비르가 더 많이 간암을 발생시키는 것은 아니라는 점이다. 엔테카비르도 간암 발생을 많이 줄이는 약물로 우수한 약이지만 간암 발생에서는 차이가 있다는 점을 강조하고 싶다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내외 간전문가들이 만성 B형간염 환자에 관리전략으로 항바이러스제 치료 중단은 "아직 이르다"는데 중지를 모았다. 현재 HBsAg 소실을 치료중단 기준으로 잡으면 대상 환자는 약 1% 수준으로, 표면항원이 소실되지 않는 이상 합병증 악화를 고려해 계속 쓰는게 맞다는 평가였다. 21일 열린 세션 패널논의에서 울산의대 임영석 교수(사진 좌측 두 번째)가 항바이러스 치료는 계속 유지해야 한다는 입장을 강조했다. 21일 부산 벡스코에서 진행 중인 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는, 만성 B형간염 환자의 관리전략을 놓고 항바이러스제 치료 중단과 유지요법에 전문가 찬반토론이 이어졌다. 현재 대다수 만성 B형간염 환자들은 진료 가이드라인에 1차 치료제로 권고하는 '비리어드(테포포비르)'와 '바라크루드(엔테카비르)'를 장기 복용하고 있는 상황. 치료 목표가 항바이러스제를 사용해 HBV DNA의 활동을 억제하고, 표면항원(HBsAg)의 혈청전환(seroconversion)을 유도하는데 맞춰져 있다. 특히 미국간학회(AASLD)를 비롯한 유럽간학회(EASL), 아시아태평양간학회(APASL) 등의 주요 가이드라인에서도, 치료 기간 간경화로 진행되지 않고 혈청 ALT 수치가 정상인 경우, 최소 12개월간 HBV DNA가 검출되지 않을 때 까지를 관해 공고요법(consolidation therapy) 기간으로 잡고 있다. 더불어 B형간염 바이러스 표면항원(HBsAg)의 혈청소실(seroclearance) 소견을 보일 때까지 치료를 지속한다는 점을 분명히 밝힌 것이다. 이날 치료 중단전략에 반대 패널로 나선 울산의대 임영석 교수(서울아산병원 소화기내과)는 항바이러스 치료는 계속 유지해야 한다는 입장을 강조했다. 임영석 교수는 "장기간 유지요법을 지속하는 것에 환자들에 복약 부담이나 HBsAg 혈청소실이 낮게 나오는 등의 문제점은 제시되지만, 치료 중단으로 인해 짧게는 간염의 급성 악화(플레어), 비대상성 간질환 및 사망 부담과 장기적으로 질환 악화와 간암 진행 등의 부담을 떠안을 수 있겠냐"고 지적했다. 치료 중단으로 약물의 내약성이 떨어지고 환자들의 모니터링 비용을 포함한 장기적인 관리에도 차질을 빚을 수 있다는 설명이었다. 임 교수는 "가능성은 제시할 수 있지만 아직 임상적으로 적용할 수 있는 단계는 아니다. 만약 중단했을때 재발하면 치료가 더 어려워질 수 있고 재발로 인한 위험성에 책임소재가 불분명해 혜택 대비 위험 부담이 더 클 수 있다"고 말했다. 그러면서 "대부분의 가이드라인에서 sAg의 혈청소실에 도달할 경우 항바이러스제의 사용을 중단해도 된다는 권고사항을 담지만, 이러한 임상데이터들이 무작위대조군임상(RCT)이 아닌 모집단 사이즈가 작은 후향적 분석 결과들이라는 점도 고려가 필요할 것"이라고 말했다. 테노포비르 등 간세포 항섬유화효과 혜택 추가 기대, 장기 사용에 안전성 검증돼 국립대만의대 리우천젠(Chun Jen Liu) 교수가 코호트 분석 자료를 기반으로 만성 B형간염 환자에서도 약물 중단을 할 수 있다는 의견을 발표하고 있다. 비교적 치료환경이 잘 갖춰진 홍콩지역의 간전문가 견해도 지속 유지요법에 무게를 뒀다. 패널논의에 참석한 홍콩의대 세토 와이카이(Wai Kay Seto) 교수는 "현재 항바이러스제를 복용하는 B형간염 환자 대부분은 장기적으로 치료를 계속해야 한다고 본다"고 입장을 분명히 했다. 예외적인 경우로 혈중 HBsAg 수치가 떨어지는, 표면항원 개선 양상을 보이는 환자에서는 간 관련 아웃컴이 전반적으로 개선되는 양상을 보이며 재발이 거의 발생하지 않기 때문에 치료 중단을 고려해볼 수 있겠지만, 여기에도 고려할 점은 있다는 것. 그는 "경구용 항바이러스제로 치료하는 환자들 대다수가 표면항원이 치료중단을 고려할 정도로 목표치에 도달하지 못하고, 도달한다 해도 환자에 간암이나 간경화 위험 등 합병증 위험을 생각해 치료를 지속하는 편이 혜택이 더 크다"고 지적했다. 학회장에서 만난 가톨릭의대 소화기내과 이승원 교수(부천성모병원)도 "가이드라인 기준에 부합하는 약물치료를 중단할 수 있는 환자는 1% 정도 수준으로, 표면항원이 소실되지 않는 이상 계속 쓰는게 맞다"고 의견을 냈다. 이 교수는 "얼마전 홍콩에서 발표된 임상 데이터를 보면, 표면항원이 개선되면 간암이 적게 생긴다는 내용으로 저널에 발표가 됐다. 항바이러스제 치료는 지속 유지하는게 맞다고 본다"고 설명했다. 그러면서 "테노포비르 등 항바이러스제에서 밝혀지고 있는 간세포에 직접적으로 염증을 줄여주는 항섬유화(anti-fibrosis) 효과도 기대해볼 수 있다"며 "최근 진입한 약물들은 효과나 내성 문제, 비용, 그리고 안전성에 있어서도 검증을 받고 있어 환자들이 굳이 약물을 쓰지 않을 이유가 없다"고 밝혔다. 한편 찬성 패널로 나온 국립대만의대 리우천젠(Chun Jen Liu) 교수는 대만의 코호트 분석을 통해 만성 B형간염 환자도 약물 중단을 할 수 있다는 가능성은 제시했다. 그는 "현재 HBeAg 음성인 만성 B형간염 환자에서는 40~50% 수준이 항바이러스제 중단 이후에도 지속적인 바이러스반응(SVR)을 유지하는 것으로 나타난다"며 "치료말미에 표면항원 타이터가 낮게 나온 경우 혈청소실을 기대할 수 있는데, 간경화가 동반되지 않은 HBeAg 음성인 만성 B형간염 환자에서는 안전성을 고려하면서 엄격한 모니터링을 통해 치료 중단을 고려해볼 수도 있을 것"이라고 의견을 냈다. 더불어 "항바이러스제의 치료 중단에도 HBsAg 소실이 높게 나온다는 임상결과들도 주목해볼 필요가 있다"고 언급했다. 표면항원(sAg) 혈청소실 후 항바이러스제 치료를 중단한 환자에서는 추후 간세포암에 위험인자는 아니었다는 것. 다만 이러한 표면항원이 다시 올라간 'HBsAg-reversion' 환자에서는 간세포암 발생에 독립적인 위험인자가 된다는 임상결과를 조건으로 걸었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 B형간염 항바이러스제의 간세포암 발생 위험에는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 항바이러스제 대표 옵션으로 '엔테카비르(ETV)'와 '테노포비르(TDF)'를 비교한 홍콩 및 국내 일부 코호트 결과가 앞서 발표된 바 있지만, 이번 결과는 복약순응도와 치료제의 지속바이러스 반응을 고려해 저울질한 결과였다. 올해 리버위크 학회장에는 국내 항바이러스제 사용과 관련한 다양한 임상결과가 공개됐다. 포스터 부스 전경. 21일 부산 벡스코에서 진행 중인 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는 만성 B형간염 환자에서 경구용 항바이러스제별 간세포암 발생률을 비교한 국내 결과 일부가 포스터 발표됐다. 울산대학교병원 소화기내과 박능화, 신정우, 정석원 교수팀은 앞서 항바이러스제 엔테카비르 등을 이용해 복약순응도와 관련해 간암 및 합병증, 사망률에 차이가 있다는 임상결과를 작년 7월 미국소화기학회지(American Journal of Gastroenterology)에도 발표한 바 있다. 이번 임상은 이에 연장선상으로, 대표 경구용 항바이러스제인 엔테카비르와 테노포비르 복용군에서 간암과 사망, 간이식 발생 위험을 비교 평가한 것이다. 일반적으로 항바이러스제의 복약순응도와 지속바이러스반응(MVR)에 따라, 치료기간 이상반응 발생 위험을 낮추는 것과도 관련이 있다는 결과들이 나오고 있다. 이에 따라 복약순응도와 지속바이러스반응에 초점을 맞춰, 간세포암과 사망 또는 간이식 위험을 각각 따져본 것이다. 임상에는 치료경험이 없는 만성 B형간염 환자 총 1794명이 등록됐고, 1년 이상 엔테카비르 치료군(894명)과 테노포비르 치료군(900명)의 결과가 추적관찰됐다. 그 결과 복약순응도 비율은 테노포비르 치료군에서 93.4%로 엔테카비르 치료군 89.1% 대비 유의하게 높았다. 다변량 분석결과, 간세포암의 발생을 비롯한 사망 또는 간이식 위험은 두 개 치료군에서 비슷하게 나왔다. 특히 이러한 복약순응도와 지속바이러스반응을 보정한 결과는 위험도에서 유의한 차이를 보이지 않았던 것. 임상 아웃콤 분석에서도 치료제간 유효성에는 차이를 보이지 않았다. 박능화 교수팀은 "결과적으로 테노포비르 치료군에서 복양순응도가 보다 높게 나왔지만 주목할 점은 이러한 순응도나 지속바이러스반응을 고려한 분석에서는 사망이나 간이식, 간세포암 위험에는 차이가 없었다"고 설명했다. 이어 "환자 개개인이 병의 진행을 막기 위해 약을 임의로 중단하거나 중간에 빼먹지 않고 처방에 맞게 약을 잘 복용해야 한다는 것을 명심해야 한다. 또한 의료진도 환자의 복약지도를 철저히 하여 복약 순응도를 높여야 한다"고 강조했다. 한편 작년 7월 미국소화기학회지에 발표된 박 교수팀의 연구는 B형간염 항바이러스제의 복약순응도가 병의 예후에 어떠한 영향을 미치는지는 검토한 결과였다. 임상에서는 엔테카비르를 10년 이상 장기간 복용한 환자 894명을 대상으로 복약순응도가 낮을수록 간암 및 합병증이 높아진다는 것을 확인했다. 특히 연구결과 복약순응도가 90% 이하인 환자는 90% 이상인 환자와 비교해 간암 발생 및 간경변증 합병증 발생이 각각 3배 정도 높았다. 사망률은 약 5배 정도 높은 것으로 나타났다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 지난 10여 년간 국내 B형간염 항바이러스제의 사용이 꾸준히 늘면서 약제비용 부담이 급증한 것으로 나타났다. 항바이러스제로는 '바라크루드(엔테카비르)'와 '비리어드(테노포비르)'의 처방량이 증가했으며, 동시에 B형간염 검진비용이 늘었다는 것도 주목할 점이다. 또한 이러한 관리비용의 증가로 인해, 해당 간염환자의 유병률이나 조기사망이 지속적으로 줄어들며 일부 긍정적인 결과지도 보여줬다. 20일 부산 벡스코에서 진행 중인 대한간학회(The Liver Week) 정기학술회에서는 국립암센터에서 진행한 국내 B형간염 관리비용 데이터가 공개됐다. 국립암센터 암관리학과 기모란 교수(국제암대학원)팀이 포스터 발표한 이번 비용분석 자료는, 2002년부터 2015년까지의 보험공단 청구자료를 근거로 평가됐다. 기모란 교수팀은 "국내 B형간염 백신 접종 프로그램 도입 이후 최근 10년간 B형간염 표면항원(sAg) 양성률은 3% 수준으로 집계된다"며 "하지만 개정된 B형간염 가이드라인을 반영한 국립건강보험공단(NHIS)의 보험급여 적용을 받는 항바이러스제들의 비용 부담을 분석한 국내 결과는 없었던 상황"이라고 연구의 배경을 소개했다. 따라서 관건은, 이러한 경제적 비용 부담이 어떻게 변화했는지를 알아보는데 맞춰졌다. 연구는 2002년~2015년까지 건강보험공단 청구자료를 통해, B형간염을 일차적으로 진단받은 환자를 대상으로 했다. 여기서 비용은 해당 기간 평균 통화율을 고려해 1달러당 1110.34원으로 계산했다. 전체 비용은 직접비용과 간접비용을 포함했는데 직접비용에는 건강관리에 들어간 비용(헬스케어 비용)과 건강관리 외적인 투입비용이, 간접비용에는 질환 발병과 조기사망이 포함됐다. 그 결과, 국내 B형간염 관리체계에서는 항바이러스제의 처방비용이 경제적 비용부담에 가장 큰 축을 담당했다. 항바이러스제로는 '엔테카비르'와 '테노포비르'가 각각 2007년, 2012년 이후 처방이 급증한 것. 이어 바이러스 감염을 진단하는 'HBV DNA 정량분석' 검진비용도 두 번째로 높은 투입비용을 차지했다. 특히 추가적으로 들어가는 병원 약제비용의 경우 2002년 대비 2015년에 15배가 급증했으나, 건강관리 외적인 비용이나 간접비용은 지속 감소한 것으로 나타났다. 항바이러스제 사용 등의 영향으로 질환 발병이나 조기사망 부담이 줄었다는 평가다. 이외 전체 투입비용 가운데 B형간염 헬스케어 비용은 2002년 0.13%를 차지한 것에 비해 2015년 0.31%로 2.4배가 늘어났다. 이에 대해 "사회경제적인 투입비용에 헬스케어 비용 부담이 주목할 만하게 늘었는데, 이는 항바이러스제의 약물 사용 비용이 늘어난데 따른다"며 "따라서 B형간염 관리 정책에는 향후 경제적 부담을 줄여나갈 필요가 있을 것"으로 밝혔다.

메디칼타임즈=이인복 기자 무좀약 등으로 주로 활용되는 항진균제인 시클로피록스(ciclopirox)가 B형 간염 치료제로 재조명될 것으로 보인다. 국내 연구진이 시클로피록스가 B형 간염의 생성과 조립을 억제한다는 사실을 규명하며 새로운 치료제 가능성을 열었기 때문이다. 국내 연구진이 항진균제인 시클로피록스의 B형 간염 치료제 가능성을 열어 학계의 주목을 받고 있다. 사진=자료사진 광주과학기술원(GIST) 박성규 교수팀과 차의대 조유리 교수, 서울대 김윤준 교수팀은 시클로피록스가 B형 간염 바이러스 치료 물질라는 것을 규명하고 17일 네이처 커뮤니케이션스를 통해 결과를 공개했다.(Nature Communicationsvolume 10, Article number: 2184 (2019)) B형 간염바이러스는 우리나라에서 간암의 대표적인 원인으로 알려져 있으며, 만성 B형 간염보유자의 경우 DNA 중합효소를 억제하는 항바이러스제인 라미뷰딘 등이 사용되어 왔다. 하지만 중합 효소의 돌연변이에 의한 내성 문제가 부각되면서 새로운 약물인 테노포비르, 엔테카비르 등이 개발돼 주 치료제로 활용중에 있다. 하지만 B형 간염바이러스의 중합 효소를 억제하는 방식만으로는 B형 간염바이러스의 완치를 기대하기는 힘든 것이 사실이다. 이로 인해 전 세계 의료진과 연구진들은 B형 간염 바이러스의 다양한 복제 단계를 억제하는 방식을 주목하고 있다. 아예 B형 간염 바이러스의 조립을 억제한다면 완치에 다가갈 수 있기 때문이다. 연구진이 주목한 것도 이 부분이다. 연구진은 우선 미국 식품의약청(FDA)에서 약품으로 승인된 물질 1000여 종을 새롭게 디자인하며 시클로피록스의 가능성을 주목했다. 전 임상연구를 통해 시클로피록스가 B형 간염 바이러스를 이루는 단백질 입자들의 조립을 억제하고 이로 인해 정상적인 B형 간염바이러스의 생성을 막는다는 것을 규명한 것. 진미선 GIST 생명과학부 교수는 시클로피록스가 이미 조립이 이루어진 B형 간염바이러스 단백질 입자내로 들어가 구조를 변성시키고 조립된 단백질 입자를 풀어 결과적으로 정상적인 B형 간염바이러스를 파괴하는 것을 밝혀냈다. 여기에 더해 차의대 조유리 교수는 비 임상 시험을 통해 사람의 간세포로 대체된 간 실험쥐에서도 경구투여된 시클로피록스가 B형 간염바이러스를 억제한다는 것을 확인했다. 특히 비임상 독성 시험 또한 활성 농도 대비 독성 농도가 높다는 점에서 충분히 안전성이 있다고 판단했다. 궁극적으로 시클로피록스를 통해 B형 간염을 완치할 수 있는 길을 열었다는 것이 학계의 평가. GIST 박성규 교수는 "앞으로 시클로피록스를 통해 개발할 치료제와 중합 효소를 억제하는 기존 약물 치료제를 병행하는 후속 연구를 진행할 계획"이라며 "이를 통해 B형 간염 치료를 위한 새로운 전략을 제시할 것"이라고 밝혔다.